2025年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上（SABCS 2025）公布的一项研究题目为“基于基因表达的早期三阴性乳腺癌分型用于预测NSABP B-59/GBG-96-GeparDouze新辅助免疫化疗的疗效”的研究（摘要编号：RF3-02），深入剖析了免疫治疗在早期三阴性乳腺癌中的获益异质性，揭示了TILs水平及TNBC分子亚型对疗效的预测作用。肿瘤瞭望特邀中国医科大学附属第一医院金锋教授及其团队成员于鑫淼教授、郑昂教授对研究内容进行详细介绍与点评，为TNBC精准免疫治疗提供重要数据与决策思路。
▌金锋于鑫淼郑昂
▌中国医科大学附属第一医院乳腺外科
编者按：2025年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上（SABCS 2025）公布的一项研究题目为“基于基因表达的早期三阴性乳腺癌分型用于预测NSABP B-59/GBG-96-GeparDouze新辅助免疫化疗的疗效”的研究（摘要编号：RF3-02），深入剖析了免疫治疗在早期三阴性乳腺癌中的获益异质性，揭示了TILs水平及TNBC分子亚型对疗效的预测作用。肿瘤瞭望特邀中国医科大学附属第一医院金锋教授及其团队成员于鑫淼教授、郑昂教授对研究内容进行详细介绍与点评，为TNBC精准免疫治疗提供重要数据与决策思路。
研究简介
研究题目
中文标题：基于基因表达的早期三阴性乳腺癌分型用于预测NSABP B-59/GBG-96-GeparDouze新辅助免疫化疗的疗效
英文标题：Gene Expression-based Subtyping of Early Triple-Negative Breast Cancer(TNBC)for Prediction of Response to Neoadjuvant Immune-chemotherapy in the NSABP B-59/GBG-96-GeparDouze Trial
研究背景
近年来，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗显著改变了三阴性乳腺癌（TNBC）的治疗格局。KEYNOTE-522研究证实，新辅助免疫联合化疗可显著提高早期高危TNBC患者的病理完全缓解（pCR）率。然而，并非所有TNBC患者都能从联合免疫治疗中获益。在这样的背景下，NSABP-B59/GBG-96-GeparDouze试验旨在探索标准新辅助化疗基础上加用PD-L1抑制剂阿替利珠单抗并延续至辅助阶段的疗效。该试验结果提示，与单纯化疗相比，增加阿替利珠单抗并未显著改善患者的无事件生存期（EFS）。
这一“总体阴性”的结果，再次引发大家对这个临床问题的兴趣：在整体人群中未显示生存优势的免疫治疗，是否对特定的分子亚群有效？深入挖掘生物标志物，寻找能够精准预测疗效的分子或基因特征，是解决这一问题的关键突破口。肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）在肿瘤微环境中发挥重要作用，可通过细胞免疫调节作用促进或抑制肿瘤细胞，被认为是免疫治疗反应的重要预测标志物。本研究首先提出了核心研究问题：能否利用TILs及更精细的分子亚型来预测免疫治疗的效果？进一步，利用治疗前活检组织的基因表达谱，系统评估TILs和TNBC分子亚型在免疫化疗反应中的重要作用，以期为TNBC个体化治疗提供新数据。
研究方法
研究纳入了1520名TNBC患者[肿瘤直径＞2cm和/或临床淋巴结阳性（cN+）]。这些患者被随机分配到接受新辅助化疗加安慰剂或新辅助化疗加阿替利珠单抗的治疗组。为了评估免疫治疗的效果，研究者对所有患者的TILs水平进行了分组，并进一步分析482名患者的基因表达（如图1）。
图1.研究设计和基因表达分析
1、TILs分组：研究者根据TILs的浸润程度，患者被分为低（<10%）、中（10%-29%）和高（≥30%）三组。研究分析了不同TILs水平与免疫治疗反应之间的关系。
2、基于免疫治疗反应的TNBC亚型分类：具体分为：basal-like免疫激活型（BLIA）、basal-like免疫抑制型（BLIS）、腔面雄激素受体型（LAR）、间质型（MES）。
3、主要终点：研究的主要终点包括pCR和EFS，用于评估免疫治疗的疗效。
研究结果
研究结果提示，TIL表达水平越高，患者pCR获益越明显。在高TILs组中，患者的pCR率为68.6%，显著高于低TILs组39.7%的pCR率。此外，高TILs组的EFS也明显优于低TILs组，显示出TILs在抗肿瘤反应中的重要作用（如图2）。
图2.TILs水平明确分层治疗反应与获益
TILs水平能预测免疫治疗的附加获益。在高TILs亚组中，加用阿替利珠单抗相较于单纯化疗，能将pCR率从65.4%提升至71.9%，并带来具有统计学差异的EFS改善。然而，在低TILs及中等TILs（10-30%）亚组中，阿替利珠单抗的增效作用有限（如图3）。
图3.TILs水平能预测免疫治疗的附加获益
转录组亚型进一步细化疗效预测，识别特异性获益人群。TILs分析提示中等TILs群体存在异质性，为此，研究引入了基于转录组的BLIA与BLIS分型。分析显示，BLIA亚型具有极高的免疫活性，其pCR（68.9%）显著高于BLIS亚型（38.6%），生存预后也更佳（如图4）。
图4.基于转录组的BLIA与BLIS分型
关键发现在于，阿替利珠单抗带来的EFS获益几乎完全集中于BLIA亚型患者中。在中等TILs组内，约51%为BLIA亚型，39%为BLIS亚型；阿替利珠单抗仅在前者中显著延长EFS，而在后者中与安慰剂无异（如图5）。
图5.TIL与TNBC亚型（比较）——中间型TIL的异质性
研究结论
阿替利珠单抗能显著改善免疫激活型肿瘤（如TILs≥30%或BLIA亚型）患者的EFS。中等TILs的肿瘤呈现异质性，包括BLIA亚型和BLIS亚型，表现出免疫激活与免疫耗竭的混合状态。因此，TNBC的亚型分类应广泛应用于临床试验和诊断实践。免疫治疗生物标志物的选择仍在不断发展，未来应更精确地识别高TILs肿瘤，并评估中等TILs肿瘤中的BLIA亚型表现。此外，还需在其他临床试验队列中验证PD-L1与PD-1抑制剂的疗效差异。
专家点评
本研究从一个主要终点为阴性的Ⅲ期临床试验中，精准地剖析了免疫治疗的获益异质性，为TNBC迈向“精准免疫治疗”时代提供了重要的数据支持和决策思路。首先，研究证实了阿替利珠单抗能够显著改善免疫激活型肿瘤患者（特别是TILs≥30%或BLIA亚型）的EFS。在临床实践中，医生可以根据TILs水平预测患者对免疫治疗的反应。对于高TILs患者，免疫治疗往往能够带来更好的疗效。
本研究也揭示了中等TILs的肿瘤存在明显的异质性，其中包括免疫激活和免疫耗竭的混合状态，这使得该类患者在免疫治疗中的反应更加复杂。临床中，我们可能需要通过更加精准的亚型分类和免疫微环境分析，进一步优化治疗决策。例如，BLIA亚型的肿瘤表现出较强的免疫反应，而BLIS亚型则呈现出免疫抑制特征，免疫治疗效果较差。因此，对于中等TILs的患者，未来可能需要结合免疫分子标志物和亚型分类，在治疗选择上采取更为个性化的方案，避免“一刀切”的治疗策略。
总之，这项报告为我们展示了一次高质量的“赛后复盘”。在免疫治疗的赛道上，应为不同亚型的TNBC患者规划不同的“赛道”与“配速”。未来，如何将多基因表达谱这一发现转化为临床可及的TNBC新辅助治疗策略方案，推动临床实践从“是否联合免疫治疗”的二元决策，转向“为何种类型的患者选择何种免疫联合方案”的精准决策，是重要的研究课题。期待通过结合人工智能、整合多组学信息、构建临床实用的预测模型等途径，实现TNBC个体化治疗策略的持续优化。
金锋教授
二级教授、主任医师、博士生导师
中国医科大学附属第一医院乳腺外科
辽宁省医学会乳腺外科分会主任委员
辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会前任主任委员
中华医学会肿瘤分会乳腺肿瘤学组名誉副组长
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会CSCO-BC常务委员
中华医学会外科分会乳腺外科学组委员
中国医师学会外科分会乳腺外科专家组副组长
北京乳腺病防治学会副理事长
中国人体健康科技促进会乳腺癌专委会副主任委员
辽宁医学会外科分会乳腺外科学组组长
于鑫淼教授
中国医科大学附属第一医院乳腺外科
教授、主任医师、硕士研究生导师
中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤青年学者副召集人
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年专家
辽宁省医学会肿瘤学分会青年委员会委员
沈阳市医师协会乳腺肿瘤专委会副主任委员
沈阳市抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国人体健康科技促进会乳房再造专业委员会常委
中国人体健康科技促进会乳腺疾病专委会委员
辽宁省细胞生物学学会乳腺肿瘤精准治疗与临床科研委员会委员兼秘书
辽宁省生命科学学会乳房整形修复重建与美容专业委员会常委
JCO中文版乳腺肿瘤专刊青年编委会委员
美国加州大学旧金山分校（UCSF）博士后
郑昂教授
中国医科大学附属第一医院乳腺外科副教授、博士生导师、肿瘤学博士、博士后
辽宁省杰出科技青年奖、首届辽宁省青年科技人才托举工程、沈阳市领军人才
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委
中国抗癌协会国际医疗交流分会委员
辽宁省抗癌协会第一届青年理事会秘书长
中国医促会健康保障研究分会委员
北京乳腺病防治学会外科专业委员会委员
辽宁省生命科学学会乳腺肿瘤综合诊治专委会常委
《中华医学会乳腺外科临床实践指南》编委兼秘书
省科技进步奖二等奖2项、省成果奖一等奖1项、辽宁省优秀博士学位论文
京公网安备 11010502033352号